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每月药物快讯-2014年6月

时间:2014-6-30 11:28:47

LONSURF 复方片按计划在日本推出 Taiho Pharmaceutical 公司已经证实口服核苷类抗癌药 Lonsurf(R)(三氟胸苷/盐酸tipiracil;TAS-102)被《全国医保报销价格目录》收录,计划将于 5 月 26 日在日本推出。根据在日本实施的 II 期试验结果,Taiho 公司 3 月份获批在日本首先生产销售,用于不可切除晚期或复发性结直肠癌的适应症(只有标准治疗难以奏效时)(见 2014 年 3 月 24 日《汤森路透药物新闻》)。难治性转移性结直肠癌患者的一项全球性 III 期试验(RECOURSE)表明,TAS-102 组的总生存率(该试验的主要终点)较安慰剂组明显改善(ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01607957)。该公司正计划在美国和欧洲寻求监管批准(Taiho Pharmaceutical 新闻稿)。 BMS 公司公布治疗癌症的 PAN-NOTCH 抑制剂 Bristol-Myers Squibb (BMS) 公司研究者鉴定出一种口服 pan-Notch(神经性基因座 notch 同系物蛋白)BMS-983970,拟用于治疗癌症。BMS-983970 对 Notch 1 和 3 的 IC50 值分别为 5 和 8 nM,也抑制了 T 细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)细胞系的增殖,IC50 为 2 nM。BMS-983970 在犬体内的 t1/2 为 14 小时,人肝微粒体和犬肝微粒体 t1/2 分别为 79 和 108 分钟。犬、猴、小鼠和大鼠对 BMS-983970 的口服生物利用度值分别为 80%、74%、62% 和 42%。BMS-983970 治疗对 T-ALL 和实体瘤异种移植模型的疗效稳健,最低有效剂量为 1 mg/kg,每日口服一次。此药的毒性也可以接受(Gavai, A.V. et al 105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst 1643)。专利文献中以前介绍过该化合物 (WO 2014047374)。 Α-生育酚类似物具备抗血管生成和抗肿瘤活性 韩国一个研究团队介绍了一种新型 α-生育酚类似物治疗癌症的结果。该化合物称为 BJ-1301,是 α-生育酚的一种氨基吡啶类似物,对其抑制血管形成和肿瘤生长进行了试验。天然及合成抗氧化物(包括维生素 E)通过激活生长因子受体(如血管内皮生长因子受体,VEGFR)而对活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生抗氧化活性,随后抑制血管生成,我们对此进行了调查。结果表明合成抗氧化物 BJ-1301 在鸡胚绒毛膜尿囊膜(chorioallantoic membrane,CAM)中抑制了 VEGFR 诱发血管生成及异种移植人肺癌 A549 细胞 CAM 的肿瘤生长。活体内试验中 VEGFR 诱发和肿瘤血管生成及生长抑制效应超过了天然及合成对照剂 α-生育酚 2,2,5,7,8-五甲基-6-羟色烷(PMC)和 SU-4312(一种酪氨酸激酶抑制剂)。该药还抑制了 ROS 的生成,在活体内或活体外的药效都强于α-生育酚 和 PMC。BJ-1301 并未表现出 SU-4312 那样的 VEGFR-2 抑制活性。现已确定这种作用方式是由 NADPH 氧化酶直接活化剂 12-O-十四酰佛波-13-乙酯抑制 ROS 生成所介导的。总之,BJ-1301 抑制了 CAM 模型中的 VEGF 和肿瘤诱发血管生成及肿瘤生长,其部分作用方式也得以确定(Banskota, S. et al Exp Biol (April 26-30, San Diego) 2014, Abst 842.5)。 专利文献中介绍了 BJ-1301 (WO 2013085340)。 抗血小板药 VORAPAXAR 获 FDA 批准 FDA 批准了 Zontivity(vorapaxar)片,用于出现过心脏病发作或患有外周血管疾病患者降低心脏病发作、卒中、心血管死亡风险,减少冠脉血运重建的需要。Merck & Co. 旗下子公司 Merck Sharp & Dohme 出品的 Zontivity,是新一类蛋白酶–活化受体 1(PAR-1)拮抗剂的首个抗血小板药。该药的处方资料包括出血风险相关加框警告,Zontivity 禁用于有过卒中、短暂性缺血发作或颅内出血者(FDA 新闻稿)。 TAISHO PHARMACEUTICAL 公司在日本推出 LUSEFI Taisho Pharmaceutical 公司推出了选择性钠/葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂 Lusefi(R)(鲁格列净;TS-071)2.5 和 5 mg 片剂,用于治疗 2 型糖尿病。该产品的获批根据的是对日本 2 型糖尿病患者实施的一项 III 期研究,证实 Lusefi 单药治疗或与 6 种口服降糖药联合治疗对改善血糖的效果极佳。血糖控制最长维持了 52 周。Lusefi 在整个研究期间还表现出良好的安全性。Lusefi 将由 Taisho Pharmaceutical 综合附属公司 Taisho Toyama Pharmaceutical 和 Novartis Pharma 公司营销(Taisho Pharmaceutical 新闻稿)。 新型组胺 H1/H4 双重激动剂治疗变应性结膜炎 Ora 和 Griffin Discoveries 公司研究人员报道了 2 种结构不相关组胺 H1 和 H4 双重受体拮抗剂,用于缓解变应性结膜炎症状体征。使用结膜变应原激发模型,对比选择性 H4 受体拮抗剂(GD-135)奥洛他定和泼尼松龙(阳性对照剂)及赋形剂对照品,检查了组胺 H1/H4 受体双重作用拮抗剂 GD-134 和 GD-136。使用短豕草变应原致敏的雌性 BALB/c 小鼠,第 0 天和低 17 天给予氢氧化铝局部激发后,分配到 6 个治疗组(每组 n = 9 只;0.1% GD-134、0.1% GD-135、0.1% GD-136、1.0% 泼尼松、0.1% 奥洛他定和赋形剂)。第 18 和 19 天每日给予一次局部治疗,第 20 天每日局部治疗 4 次,第 21 – 24 天每日 2 次局部激发,并接受每日 3 次局部治疗。第 21–24 天激发后进行评价,第 25 天处死动物。在此模型中,选择性 H4 受体拮抗剂无影响,但与所有水平激发相比, GD-134 和 GD-136 明显降低了变应原诱发充血,均超过了两种阳性对照剂。激发结束时奥洛他定使斜视评分明显降低。总之,双重作用 H1/H4 受体拮抗剂治疗变应性结膜炎可能优于传统疗法(Chapin, M.J. et al Annu Meet Assoc Res Vis Ophthalmol (ARVO) (May 4-8, Orlando) 2014, Abst 2482)。 AMD 的新型非维甲酸类治疗药明显降低 RBP4 血浆水平 哥伦比亚大学医疗中心研究人员评价了 BPN-3855 的药动学和药效学,这是一种新型维甲酸类视黄醇结合蛋白-4(RBP4)拮抗剂,拟用于治疗老年性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)。在体外研究中,BPN-3855 在人体、大鼠、犬和小鼠肝微粒体中表现出良好的代谢稳定性。在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中,静脉单剂量使用 BPN-3855 (0.5 mg/kg) 后的全身总清除率较低,稳态时估计表观分布容积较小。表观 t1/2 为 6.3 小时,单剂量口服用药 (5 mg/kg) 的生物利用度为 31%,而第 7 次用后的生物利用度为 43%。单次和多次口服用药后未在尿液中检出 BPN-3855。观察到血浆 RBP4 降低与 BPN-3855 浓度升高之间存在良好相关性。总之,不同结构类型的 RBP4 拮抗剂看似都可良好耐受,并使血浆 RBP4 水平明显降低,值得进一步研究(Racz, B. et al Annu Meet Assoc Res Vis Ophthalmol (ARVO) (May 4-8, Orlando) 2014, Abst 1955)。 皮质抑制素衍生物在试验性 CNV 中展现潜力 科学家们报告了 SMD-02-1001(Sirenas Marine Discovery 公司)的活体外和活体内数据,这种皮质抑制素 A 衍生物拟用于治疗脉络膜新血管生成(CNV)。在活体外研究中,用药对 HUVEC 细胞进行处理以评估增殖,抑制作用的 IC50 为 4.9 nM。SMD-02-1001 对 11 个细胞系(包括人成纤维细胞、血管平滑肌和白细胞)的选择性比对 HUVEC 细胞的选择性 > 1000 倍。此药还在体外抑制了萌发血管形成,其作用与血管内皮生长因子受体 (VEGF) 或 VEGF 受体激酶直接抑制无关。活体内研究中,给氧诱发新生幼仔视网膜病变模型单次注射该药,剂量范围是 0.001 – 10 mcM。该药并未对视网膜新生血管形成显示出抑制作用,但似乎以浓度依赖方式减少了血管闭塞。此外,玻璃膜损伤模型中,SMD-02-1001 (0.001-10 mcM) 治疗明显以浓度依赖方式缩小了病变体积,10 nM 时缩小 3/5,10 mcM 时缩小 2/3。该药还显示出脱靶效应,在肝微粒体中稳定,提示药理学性质不错。SMD-02-1001 有望成为老年性相关黄斑变性的一条全新治疗策略,值得进一步研究(Caballero, S. et al Annu Meet Assoc Res Vis Ophthalmol (ARVO) (May 4-8, Orlando) 2014, Abst 4955)。 TAKEDA 公司的维多珠单抗获 FDA 批准 FDA 批准了Entyvio(TM)(维多珠单抗,vedolizumab)治疗中重度活动性溃疡性结肠炎(UC)及克罗恩病(CD),对象为皮质类固醇、免疫调节剂或肿瘤坏死因子抑制剂治疗无效的患病成人。第 0、2 和 6 周静脉给予 Entyvio 300 mg,随后每 8 周用药一次。Takeda 公司于 2013 年 6 月提交了 Entyvio 的 BLA。此次申请根据的是 4 项 GEMINI III 期研究的数据(见 2013 年 6 月 25 日《汤森路透药物新闻》)。2013 年 12 月,该药获得批准推荐,FDA 延长了《处方药用户费用法案 (PDUFA)》优先评审生效日,以全面审查 UC 适应症及 CD 适应症(见 2013 年 12 月 10 日和 2013 年 12 月 30 日《汤森路透药物新闻》)。Entyvio 于 3 月份获得 EMA 人用药品委员会(CHMP)肯定性意见,用于治疗中重度活动性 UC 和 CD(见 2014 年 3 月 25 日《汤森路透药物新闻》)(Takeda Pharmaceutical 新闻稿)。 FDA 批准达巴万星治疗细菌性皮肤和皮肤结构感染 FDA 批准了 Durata Therapeutics 公司的 Dalvance(TM)(达巴万星,dalbavancin),用于治疗金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌所致的皮肤和皮肤结构感染。达巴万星是根据《FDA 安全和创新法案》"即刻鼓励抗生素开发 (GAIN)"编而当选"感染性疾病认定产品"的首个获批药物。该药将静脉输注 1000 mg,1 周后静脉使用 500 mg。2014 年 4 月,FDA 抗感染药物顾问委员会建议达巴万星用于这些适应症(见 2014 年 4 月 1 日《汤森路透药物新闻》)。EMA 在去年年底受理了达巴万星的 MAA 后展开评审(见 2013 年 12 月 24 日《汤森路透药物新闻》)(FDA 新闻稿和 Durata Therapeutics 新闻稿)。 FDA 批准 EPANOVA 治疗高甘油三酯血症 FDA 批准了 Epanova(R)(ω-3-羧酸)作为治疗重度高甘油三酯血症成人的饮食辅助。AstraZeneca 公司分部 Omthera Pharmaceuticals 于 2013 年 7 月提交了 NDA(见 2013 年 7 月 10 日《汤森路透药物新闻》)。AstraZeneca 公司计划在其他市场为此适应症提交上市申请,将开展 III 期研究(EpaNova 减轻高甘油三酯血症高 CV 风险患者的他汀残留风险的结局研究;ClinicalTrials.gov 标识号 NCT02104817),检查 Epanova 与他汀类药物的合用。预计该实验将于 2014 年 5 月开始,将招募 28890 例有动脉粥样硬化心血管疾病风险的患者。这项试验的数据有望为支持开发 ω-3-羧酸与他汀类药物的固定剂量复方药提供支持(AstraZeneca 新闻稿)。 世界 MS 日:干细胞疗法、小分子和生物标记物的新近发明 从 2009 年开始,多发性硬化国际联盟(MSIF)及其成员 MS 协会每年组办一次"世界 MS 日",这一运动旨在提高全球对多发性硬化(MS)的意识。将在全球范围举办各种活动,关注的主题是渠道,这就是说不仅要有建筑场地的物理渠道,还要有药物、信息和治疗的渠道,以及与无 MS 患者相同的社会和经济机会。 该病是中枢神经系统的一种慢性炎症性疾病,特点是脱髓鞘和神经退行性变,症状丰富多样,严重程度轻重不一。该病的发生通常始于神经系统功能障碍发作,加重的常见症状包括麻木、刺痛、无力、平衡受损、视力模糊、复视、眩晕及膀胱或肠道功能障碍。世界卫生组织估计全球有 200 百万人患有 MS。 我们在下文报道了小分子和干细胞治疗 MS 试验模型中的最新喜人结果,并鉴定出区别 MS 复发期和缓解期的生物标记物。 干细胞疗法诱发病毒 MS 模型的神经恢复 小鼠 MS 模型中 CNS 持续病毒感染诱发炎症介导脱髓鞘,脊髓内移植人胚干细胞源性神经前体细胞(hNPC)与持久的临床恢复相关。用小鼠肝炎病毒 JMH 毒株感染小鼠,造成后肢麻痹、脱髓鞘和神经炎症。hNCP 治疗之后,临床疾病严重程度减轻,移植后 6 周以后运动技能改善。hNPC 使移植后存活了 1 周左右。小鼠脊髓也显示神经炎症和脱髓鞘减轻。短暂出现移植细胞似乎具有免疫调节作用,包括脊髓内 CD4+CD25+FOXP3+ 调节 T 细胞;这些细胞部分通过分泌转化生长因子(TGF)β-1 和β-2 而起作用(Chen, L. et al. Stem Cell Rep 2014, Advanced publication)。 PHARMAXIS 公司 LOXL2 抑制剂治疗纤维化前景展现 Pharmaxis 公司目前正在开发同工酶赖氨酰氧化酶样蛋白 2(LOXL2)抑制剂,拟用于口服治疗纤维化和癌症,近日在 ATS 大会上报告了这一系列小分子的首批临床前数据。 LOXL2 是纤维化高度上调所致特发性非纤维化的潜在靶标。一种称为 PXS-5120A 的化合物,针对 LOXL2 的 IC50 值为 10 nM,选择性分别是 LOX 和其他胺氧化酶的 200 倍和 500 倍。还发现良好的全身暴露量和 ADME。在 CCl4 诱发纤维化小鼠模型中,PXS-5120A 是有效的抗纤维化化合物,正如天狼星红和 α-平滑肌肌动蛋白染色所见。博莱霉素诱发肺纤维化小鼠中,使用 Ashcroft 评分测量,使用 5 和 15 mg/kg 剂量的 PXS-5120A 前药、LOXL2 抑制剂 PXS-5129A,明显减轻了肺纤维化,其作用呈剂量依赖性。还观察到胶原评分及 α 平滑肌肌动蛋白染色降低。预计将于 2015 年开始 I 期试验(Schilter, H. et al Int Conf Am Thorac Soc (May 16-21, San Diego) 2014, Abst A6669)。

作者:不详 来源:汤姆森路透
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