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每月药物快讯-2014年2月

时间:2014-2-28 11:41:23

FDA 批准 ISENTRESS 儿童用口服混悬液 Merck & Co. 公司所产 Isentress(R)(拉替拉韦钾,raltegravir potassium)口服混悬液是整合酶抑制剂制成的一种儿童新药,已获 FDA 批准。Isentress 口服混悬液适用于体重介于 3 – 20 kg 的 4 周龄以上患者,与其他抗逆转录病毒药联用治疗 HIV-1 感染。这种口服混悬液制剂预计将在 2014 年第三季度开售。该公司再接再厉,力争在其他国家申报这一口服混悬液。Isentress 还拥有咀嚼片和薄膜衣片剂型,已在 35 个国家获批用于 2 岁以上 HIV-1 儿童和青少年的联合治疗。Isentress 用作 HIV-1 首治成人患者联合治疗的成分药已在 76 个以上国家获批,用于 HIV 复治成人患者已在 114 个以上国家获批(Merck & Co. 新闻稿)。 确认一种预防转移的小分子赖氨酰-TRNA 合成酶抑制剂 一家国际性机构借助鼠癌症活体内模型,介绍了小分子 BC-K-YH16899 (Yuhan) 如何抑制赖氨酰-tRNA 合成酶与 67-kDa 层粘连蛋白受体的相互作用。赖氨酰-tRNA 合成酶 (KARS) 可使 67-kDa 层粘连蛋白受体 (67LR) 稳定,而后者则参与了癌症转移。在人体肺鳞状细胞癌 NCI-H226 细胞中,KARS 过表达增强了 67LR 的稳定性,促进了细胞迁移和侵袭,程度是原来的 3 倍。将稳定过表达 KARS 的高转移性鼠 4T1 乳腺癌细胞注入小鼠体内,肺结节计数增加一倍。对炙手可热的化合物 BC-K01 进行酵母双杂交筛选和结构性改良,鉴定出了小分子 BC-K-YH16899,此物最高可预防 80% KARS-67LR 相互作用、细胞形状改变及细胞侵袭。注射了 4T1 细胞的小鼠中,BC-K-YH16899(100 和 300 mg/kg p.o.)使肺转移抑制了 60%.Tg(MMTV-PyVT) 小鼠体内 KARS 和 67LR过度表达,发生了原发乳腺癌伴肺转移。给予 BC-K-YH16899 (100 mg/kg p.o.) 后,这些小鼠的肺结节计数减少了 70%。给正常小鼠左心室注入人体肺癌 A549 细胞,产生了大脑和骨肿瘤。在此模型中,BC-K-YH16899 治疗使肿瘤的发生显著减少了 50% 左右。任何活体内模型中,该药都未影响体重,未见副作用。对 BC-K-YH16899 作用机制的调查显示,该药在残基 1-207 处与 KARS 的 N-端结合,从而抑制了这一位点 KARS 与 67LR 的相互作用。此外,BC-K-YH16899 阻止了 KARS 从胞质溶胶易位到细胞膜(Kim, D.G. et al. Nat Chem Biol 2014, 10(1): 29)。专利文献中介绍了该化合物 (WO 2013043001)。 治疗癌症的变构小分子磷酸酶抑制剂问世 GlaxoSmithKline 公司报道制成了一种口服有效的野生型 p53-诱导蛋白磷酸酶 1 (PP2C-delta)异构抑制剂 GSK-2830371, 经临床前研究确定了其特点,在活体外或活体内都可抑制肿瘤细胞生长。这种蛋白磷酸酶由 PPM1D 基因编码,很多癌症中都有扩增,其过表达与肿瘤形成有关。研究人员开发了一系列称之为"帽状氨基酸"的小分子蛋白磷酸酶异构抑制剂,其组成包括氨基酸样核心及侧面的可修饰基团。这些基团与蛋白磷酸酶独特的瓣状结构域具有高亲合力。GSK-2830371 特异性强效抑制了磷-p38 丝裂原活化蛋白激酶的 PP2C-δ 脱磷酸,IC50 为 13 nM。表现有 PPM1D-扩增细胞系的乳腺癌、淋巴瘤和急性淋巴母细胞白血病中,GSK-2830371 以浓度依赖方式可逆性增加了蛋白磷酸酶底物的磷酸化。在 PPM1D-扩增 TP53 野生型人乳腺癌 MX-1 或 MCF7 细胞中,GSK-2830371 引发了浓度依赖性生长抑制。与此相反,在 PPM1D-扩增 p53-突变乳腺导管癌 BT-474 细胞中,GSK-2830371 却对克隆形成无作用。此外,GSK-2830371 抑制了隐藏有野生型 TP53 淋巴样细胞系的增殖,提示蛋白磷酸酶抑制的抗生长作用是由 p53 活化所介导的。异种移植 PPMID-副本的小鼠非霍奇金 B 细胞 (DoHH2) 中,口服 GSK-2830371 使 p53 的磷酸化延长了 6 小时,与其在小鼠体内半衰期较短一致。每日使用两次或三次 GSK-2830371 (150 mg/kg),分别使肿瘤生长抑制了 41% 和 68%。蛋白磷酸酶抑制导致磷酸底物 p53 和 Chk2 明显增加及蛋白磷酸酶浓度降低(Gilmartin, A.G. et al. Nat Chem Biol 2014, Advanced publication)。 专利文献中介绍了该化合物 (WO 2012149102)。 KARYOPHARM 公司以 PAK-4 治疗胰腺癌作为目标 Karyopharm 公司研究人员开发了丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 PAK 4 (PAK-4) 的变构调节剂,临床前试验中对治疗胰腺癌表现出希望。这些化合物在胰腺癌细胞中表现出抗增殖活性(IC50 < 250 nM),却不会影响正常人体胰管上皮细胞。在活体外研究中,KPT-7189 与 PAK-4 蛋白表达降低及抗凋亡信号传递逆转有关,PAK4 RNA 干扰则增强了 KPT-7189 的活性。KPT-7189 抑制了携带癌症干细胞标记物并高度耐药胰腺癌细胞形成球状体的能力,与一种上皮到间质表型相符。另一种 PAK-4 变构调节剂 KPT-7651 在小鼠中表现出 95% 的口服生物利用度,并可良好耐受,最高耐受口服剂量是 60 mg/kg。目前正在对皮下、常位和 LSL-KrasG12D/+、LSL-Trp53R172H/+、Pdx-1-Cre 转基因小鼠开展进一步调查 (Azmi, A.S. et al. Gastrointest Cancers Symp (Jan 16-18, San Francisco) 2014, Abst 233)。Gastrointest Cancers Symp (Jan 16-18, San Francisco) 2014, Abst 233). GLAXOSMITHKLINE 报道治疗多发性骨髓瘤的新型抗体 – 药物结合物 GSK-2857916(J6M0-mcMMAF;GlaxoSmithKline)是一种新型人化 Fc-改造抗 B-细胞成熟抗原 – 单甲基奥里斯他汀 (auristatin) F 单克隆抗体 (MAb)– 药物结合物,拟用于治疗多发性骨髓瘤 (MM),已实施了临床前研究评价其活性。GSK-2857916 对 TNF 配体超家族成员13B (BAFF) 和 13 (APRIL) 的 IC50 分别为 0.91 和 2.43 mcg/mL。与 J6M0-vcMMAE 相比,发现 GSK-2857916 效果更强,IC50 值分别为 11.5 和 55.8 ng/mL。GSK-2857916 阻断了 MM 细胞的生长和存活。与骨髓基质细胞一起培养,GSK-2857916(0、0.001、0.01、0.1、1.0 和 10 mcg/mL)选择性抑制了细胞活力。与 J6M0-正常 Fc 相比时,J6M0-mcMMAF 对抗体依赖细胞介导细胞毒性的诱导作用更强。使用 J6M0-mcMMAF,患者自体 MM 细胞溶解明显增多。带有 H929 和 OPM2 细胞系异种移植模型中,J6M0-mcMMAF(2 和 4 mg/kg)与裸 J6M0 (2 mg/kg) 相比表现出更为强大的抗 MM 活性。弥漫性 SCID-beige MM 模型中,观察到 J6M0-mcMMAF(0.4 和 4 mg/kg)与 J6M0 (4 mg/kg) 和赋形剂相比,使 MM 肿瘤快速消除并延长了生存期。J6M0-mcMMAF 治疗后观察到 MM 细胞中诱发了吞噬作用(Tai, Y.-.T. et al. Annu Meet Am Soc Hematol (Dec 7-10, New Orleans) 2013, Abst 877)。 专利文献中介绍了这种抗体 – 药物结合物 (WO 2012163805)。 一种抗炎和促凋亡双重功能药物的机械特性 中美两国的研究人员介绍了抗炎、促凋亡的环加氧酶-2/5-脂氧合酶 (COX-2/5-LOX) 双重抑制剂 KYKZL-1 的作用机制。COX 和 LOX 在人体癌症中上调,作用有促进细胞迁移、侵袭、血管发生/细胞周期发展及抑制凋亡,为炎症和癌症之间建立了联系。KYKZL-1 是一种新型抗癌药,可减轻炎症反应和诱发细胞凋亡,本文临床前研究中证明了这点。 COX 和 LOX 分别介导炎症介质前列腺素和白三烯的产生。KYKZL-1 是一种双重 COX-2/5-LOX 抑制剂,表现出强大的抗增殖活性。KYKZL-1 显著降低了人肝细胞癌 Hep G2 细胞中 COX-2 和 5-LOX 的表达。细胞用 KYKZL-1 处理 48 小时,使早期和后期凋亡细胞较对照剂处理增多 1 到 5 倍。细胞皱缩、细胞核固缩和碎裂明显,说明凋亡增加。此外,KYKZL-1-处理细胞 Hep G2 停滞在细胞周期的 S 期。KYKZL-1 抑制了前列腺素 E2 (PGE2) 白三烯 B4 (LTB4) 的产生,加入外源性 PGE2 或 LTB4 逆转了该药的生长抑制作用。该药还改变了丝裂原活化蛋白激酶通路各部件的磷酸化状态,提示这一通路是 COX/LOX 的下游目标。KYKZL-1 还通过释放 COX/LOX 非依赖性线粒体细胞色素 C,诱发了凋亡,升高了胱天蛋白酶 (caspase)-3 水平,下调了 Bcl-2/BAX 比值。KYKZL-1 的所有反应都呈浓度依赖性。若延长治疗阶段或与顺铂一起联用该药,则抑制细胞生长所需的药物浓度较低(Cheng, J. et al. Toxicol Appl Pharmacol 2014, 274(1): 96)。 二甲苯诱导急性耳水肿鼠模型中,口服 KYKZL-1 预先处理以剂量依赖方式减轻了水肿,与赋形剂治疗耳相比最高抑制程度为 70%,高于使用双氯芬酸所见的抑制程度 (50%)。TPA 诱导急性耳水肿鼠模型中,KYKZL-1 以剂量依赖方式减轻了水肿,与赋形剂治疗耳相比最高抑制程度为 64%,高于使用双氯芬酸所见的抑制程度 (52%)。与双氯芬酸相比,KYKZL-1 对胃粘膜的副作用较少,粘膜病变的形成明显减少,严重程度明显减轻。作为一种抗炎介质,KYKZL-1 在 RAW 264.7 鼠巨噬细胞中以浓度依赖方式抑制了 LPS 诱发产生一氧化氮、PGE2 和 LTB4。此外,在 LPS-处理 RAW 264.7 细胞中,KYKZL-1 治疗明显减少了可诱导一氧化氮合成酶、COX-2 和 5-LOX的 mRNA 和蛋白质表达。最后,其产物抑制了细胞外调节激酶和 p39 激酶的磷酸化,提示该药在介导抗炎活性中对丝裂原活化蛋白激酶通路具有作用(Xu, G.L. et al.Toxicol Appl Pharmacol 2013, 272(1): 221)。 新型内皮脂肪酶抑制剂 XEN-445 升高 HDL 胆固醇水平 Merck & Co. 和 Xenon Pharmaceuticals 两家公司的科学家们发现了一类新型邻氨基苯甲酸可作为内皮脂肪酶 (EDL) 抑制剂,并在小鼠中表现出增加血浆 HDL 胆固醇浓度的能力。一项高通量筛选运动旨在甄选对 EDL 有活性的化合物,藉此鉴定出了起始点,对研究结构 – 活性关系付出的努力,鉴定出强效选择性 EDL 抑制剂,XEN-445 便是一个示例。对 EDL 转染人胎肾 HEK-293 细胞中 XEN-445 的效价进行测定,得到的 IC50 为 0.25 nM。在小鼠中,XEN-445 表现出的口服生物利用度为 54%,清除率较低。为了评价对 HDL 胆固醇的作用,让野生小鼠以 30 mg/kg b.i.d. 使用了 3 天 XEN-445。第 4 天上午采血分析表明血浆 XEN-445 平均水平为 9.9 mcM,血浆总胆固醇和 HDL 胆固醇分别升高 18% 和 16%。还发现以 10 mg/kg b.i.d 治疗 3 天的小鼠,HDL 胆固醇约升高 10%。给予 3 天 XEN-445并未改变 EDL 敲除小鼠的血浆总胆固醇或 HDL 胆固醇浓度,说明其作用源自靶标抑制。最后,以 30 mg/kg b.i.d. 治疗 9 天,血浆 DHL 胆固醇升高 30% 以上(Sun, S. et al. Bioorg Med Chem 2013, 21(24): 7724)。 SUGLAT 片在日本获批治疗 2 型糖尿病 Astellas Pharma 公司的 Suglat(R)(伊格列净 L-脯氨酸,ipragliflozin L-proline)25- 和 50-mg 片剂治疗 2 型糖尿病在日本获得上市许可证。该公司于 2013 年 3 月申报此批准。伊格列净 L-脯氨酸属于选择性钠/钠-葡萄糖转运蛋白质类 2 (SGLT2) 抑制剂,是与 Kotobuki Pharmaceutical 公司通过科研合作发现和开发的。该药通过选择性抑 SGLT2 而抑制葡萄糖再摄取,从而降低血糖。伊格列净 L-脯氨酸单药治疗的一项 III 期关键性试验,以及该药与其他降糖药联用的多项临床研究,支持了本品在日本的获批。Astellas 公司将制造和销售产品,并与 Kotobuki Pharmaceutical 和 MSD K.K. 两家公司共同推广(见 2013 年 9 月 3 日《汤森路透药物新闻》)(Astellas Pharma 新闻稿)。 小分子降糖药新的作用机制见报 Amgen 公司研究者鉴定出小分子葡糖激酶 (GK) 调节蛋白 (GCKR) 抑制剂 AMG-1694 和 AMG-3969,作用是降低葡萄糖水平而不会导致低血糖。此外,本文介绍了人体 GCKR 中原先未鉴定的结合袋,不同于与山梨醇-6-磷酸盐结合后提升 GK-GCKR 复合体稳定性的磷酸果糖结合位点。 GK 可调节葡萄糖内稳态,其自身又受 GCKR 蛋白的调节,空腹时 GCKR 可激活 GK。逆转高血糖的在研 GK 激活剂显示出导致低血糖的不良作用。但通过抑制 GCKR 间接增加 GK 活性,或可防止低血糖的发生。鉴定出基于哌嗪的小分子强效 GCKR 抑制剂 AMG-1694 和 AMG-3969。GCKR 以浓度依赖方式抑制了 GK 活性。但有 GCKR 时,AMG-1694 恢复了 GK 活性,EC50 为 0.02 mcM,促进了 GK-GCKR 复合物的解离(IC50 = 0.007 mcM),增加了 GK 的利用度。山梨醇-6-磷酸盐在首个糖异构酶(SIS)域与糖磷酸结合位点结合以增加稳定性,而晶体结构解析和截短 GCKR 分析表明,AMG-1694 与首个 SIS 域和 N-端的之间的一个独特区域结合以稳定复合体。与这一新型位点结合后破坏了复合体稳定性的机制尚不清楚。在大鼠原代肝细胞中,AMG-1694 引发了 GK 从细胞核易位到胞浆(IC50 = 0.065 mcM),增加了 2-脱氧-D-葡糖磷酸(GK 活化标记物)的蓄积(EC50 = 0.053 mcM)。正常大鼠和 Zucker 糖尿病脂肪大鼠中,AMG-1694 以剂量依赖方式使 GK 易位比葡萄糖或果糖更为稳健,而不会影响血浆胰岛素水平。在血糖正常小鼠中,AMG-1694 并未降低血浆糖葡萄糖。糖尿病鼠模型中,AMG-3969 明显降低了高血糖(Lloyd, D.J. et al Nature 2013, 504(7480): 437)。 专利文献中介绍了该化合物 (WO 2012027261)。 TAXIS 公司报道口服杀菌前药的开发和临床前特点 Taxis Pharmaceuticals 公司研究人员介绍了 PC-190723 前药 TXY-436 和 TXY-541 的活体内药动学性质,PC-190723 可破坏细菌细胞分裂蛋白 FtsZ,葡萄球菌感染鼠模型中表现出强大抗菌疗效。 感染鼠模型的临床前研究表明苯甲酰胺 PC-190723 具有抗菌疗效。但 C-190723 可溶性差 (ClogP = 2.64),令其成为不宜用于人体的候选药。TXY-436 是 PC-190723 的 N-曼尼西碱衍生物,pH 为 2.6 时其可溶性 (ClogP = -0.51) 是母体化合物的 100 倍。pH 为 7.4 时,TXY-436 转化为 PC-190723 的半衰期是 18.2 +/– 1.6 分钟。TXY-436 对小鼠表现出良好的口服生物利用度(PC-190723 前药为 33% 和 73%),稳态时分布容积为 5.77 L/kg。TXY-436 及后继 PC-190723 的消除半衰期分别为 0.26 和 0.96 小时。TXY-436 对葡萄球菌属与母药具有相似的抗菌作用。全身甲氧西林敏感或耐药的金黄色葡萄球菌感染鼠模型中,口服 TXY-436 使 67% 治疗小鼠消除了一般会致死的感染,该药对非洲绿猴肾脏上皮 Vero 细胞亦无毒性(Kaul, M. et al. Antimicrob Agents Chemother 2013, 57(12): 5860)。 TXY-541 是 PC-190723 的 1-甲基哌啶-4-氨甲酰前药,在 10 mM 枸橼酸液 (pH 2.6) 中的可溶性是母药的 143 倍。生理条件下 (pH 7.4),TXY-541 在生长介质中转化为 PC-190723 的半衰期是 8.2 +/– 0.4 小时,但在小鼠血清中的转化速度是 3.4 +/– 0.2 分钟。小鼠血清中,本品对葡萄球菌属与母药具有相似的抗菌作用。在小鼠中,TXY-541-衍生 PC-190723 表现出良好的口服生物利用度 (29.6%),在 15 分钟内达到血浆峰浓度,稳态时分布容积为 2.18 L/kg。TXY-541 产物 PC-190723 的消除半衰期为 0.6 小时。前药对葡萄球菌属与母药具有相似的抗菌作用。口服 TXY-436 治疗使 100% 全身金葡菌感染小鼠消除了一般会致死的感染。此外,该药对非洲绿猴上皮 Vero 细胞无毒性(Kaul, M. et al Biochem Pharmacol 2013, 86(12): 1699)。 发现新型化合物治疗多重耐药结核病 Novartis 公司的科学家们发表了两篇报道,介绍了化合物吲哚-2-羧酰胺(NTD-219、NITD-304 和 NITD-349)的设计、合成及临床前特点,拟用于多重耐药结核病的临床治疗。对分枝杆菌的表型筛查鉴别出吲哚-2-羧酰胺是一种潜在抗结核药。对具有亚摩尔效价和分枝杆菌活性的吲哚-2-羧酰胺实施了结构活性关系建模。修饰吲哚环和环己基基团产生了活体外研究中受试的一系列化合物。这样检查对人体细胞的疗效和细胞毒性,在活体内试验中产生了两种先导化合物。NITD-304 和 NITD-349 表现出良好的水溶性和良好的代谢稳定性,MIC50 值分别为 0.015 和 0.023 mcM。用口服或静脉使用 25 和 5 mg/kg 的小鼠评价了药动学。两种化合物表现出较低的全身清除率,中到高水平分布容积,半衰期范围介于 4.5–6 小时,口服生物利用度介于 51% – 53%。急性结核病的鼠模型中,口服 25 和 75 mg/kg NITD-304 分别使肺克隆形成单位减少了 2.6 和 4.8 个对数。NITD-349 使肺克隆形成单位分别减少 2.4 和 4.6 个对数(Kondreddi, R.R. et al. J Med Chem 2013, 56(21): 8849)。 NITD-304 和 NITD-349 对结核分枝杆菌 H37Rv 的效价是异烟肼或 PA-824是 10 倍,疗效与 TMC-207 相似。两种化合物都表现出时间和浓度 – 依赖性杀菌动力学 (> 0.2 mcM),对缓慢和快速生长菌株有效,但对不复制的宿存菌株无效。NITD-219、NITD-304 和 NITD-349(< 0.04 – 0.08 mcM)对结核分枝杆菌多重耐药菌株表现出药效。鼠类、啮齿动物和犬类模型中,NITD-304 和 NITD-349 表现出有利的药动学,消除半衰期长,口服生物利用度高,血浆暴露量水平超过活体外药效所需水平。鼠类感染模型中,NITD-304 和 NITD-349 治疗 2 周后的疗效与利福平相近,优于乙胺丁醇。这些化合物无副作用,可良好耐受。现已表明这些化合物通过阻断霉菌酸酯粘附到细胞壁上,从而发挥细菌细胞壁生物合成抑制剂的作用(Rao, S.P.S. et al. Sci Transl Med 2013, 5(214): 1)。 AIC-649 用于慢性病毒性感染治疗新策略的临床前开发 在夏威夷的 HEP DART会议上,AiCuris 公司报告了一种刺激对持续性病毒感染(包括乙型肝炎病毒,HBV)做出免疫应答的新方法。 这一策略中使用了灭活副痘病毒颗粒制剂 AIC-649 刺激免疫应答。现在已知副痘病毒具有非特异性、广谱免疫刺激活性。小鼠经静脉给予单剂量 AIC-649 刺激了细胞因子的释放,包括干扰素γ 和 α、TNF-α、单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 及白介素-6 (IL-6)。此外,在转基因小鼠模型中,AIC-649 降低 HBV 病毒载量的作用与泰诺福韦相仿。使用这一策略的更多证据来自替代 HBV 的旱獭肝炎病毒 (WHV)。感染旱獭使用 AIC-649 后,WHV 表面抗原水平明显降低。本研究为慢性感染背景下使用这一试验性治疗的免疫刺激活性提供了概念验证。这一治疗有希望与抗病毒药联合使用改善宿主免疫应答,目前正在进入 I 期临床试验。据推测,AIC-649 作用于抗病毒信号传递通路的极早阶段,可能是通过刺激抗原呈递细胞激活 T 细胞。此外还提示这一途径针对其他慢性病毒性感染可能也有广泛作用,如单纯疱疹病毒 (HSV) 或 HIV。在一个猿猴免疫缺陷病毒 (SIV) 模型中,抗逆转录病毒疗法联合 AIC-649 使得 CD4 细胞增多和生存期延长(Paulsen, D. et al. HEP DART (Dec 8-12, Kohala Coast, Hawaii) 2013, Abst 111)。 发现治疗疟疾的新蛋白靶标和新型化合物 国立卫生研究院 (NIH) 资助的一个研究团队发现了磷脂酰肌醇 4-OH 激酶 (PI4K) III 型 β (PI4KIIIbeta),这种蛋白质是疟原虫属生命周期所有阶段都都必须的。此外,他们报道发现了一类新的化合物咪唑并吡嗪(imidazopyrazine)化合物(包括KAI-407、KDU-691 和 KAI-715)及一种喹噁啉 BQR-695,针对并可抑制这种蛋白质,将成为治疗疟疾的一批新药。 现有的抗疟药针对的是携带疟疾的寄生虫,只能针对发育中的某个阶段。针对寄生虫生命周期所有阶段的药物是人们梦寐以求的。一种基于细胞的恶性疟原虫筛查揭示了一类新的咪唑并吡嗪抗疟药,对几种耐药寄生虫品系有效。基于细胞的检查中,KAI-407、KDU-691 和 KAI-715 均对啮齿动物寄生虫约氏疟原虫在肝脏阶段的发育有效。KDU-691 在小鼠活体内防止了伯氏疟原虫感染所致死亡。此外,KDU-691 刚在肝脏发生阶段之后就消灭了寄生虫。低剂量时还对猴疟原虫定居肝脏休眠子有效(IC50 = 196 nM),对人间日疟原虫 (IC50 = 69 nM) 和恶性疟原虫 (IC50 = 118 nM) 血液期休眠子也有效。KDU-691 能以剂量依赖方式,强力降低配子母细胞活力 (IC50 = 220 nM),阻断其传播给蚊子 (IC50 = 316 nM)。观察到 KAI-407 治疗抑制了红细胞内周期内极晚期的血液阶段胞质分裂,发现是由质膜内移所致。对 KAI-407 耐药恶性疟原虫的遗传筛查鉴别出寄生虫脂肪激酶pfpi4k 突变,提示特是咪唑并吡嗪类广泛特异性的潜在靶标。BQR-695 属于喹噁啉,针对的也是 PI4KIIIbeta,对 KAI-407 耐药恶性疟原虫同样无效。对耐药寄生虫的遗传改造诱发了对 KAI-407 的敏感性,证实 PI4KIIIbeta 是一个新型抗疟药物靶标 (McNamara, C.W. et al. Nature 2013, 504(7479): 248)。 TORII 公司舌下免疫治疗药治疗日本香柏花粉在日本获批 Torii Pharmaceutical 公司的 Cedartolen(R) 舌下滴剂–日本香柏花粉在日本获得批准,这种舌下免疫治疗药治的适应症是日本香柏花粉热。支持其获批的是日本香柏花粉热患者的一项 III 期日本研究,该研究达到了其主要疗效终点,表明 Cedartolen 治疗结束时对减轻总体鼻腔症状及降低用药评分明显优于安慰剂,具有统计学意义(见 2012 年 9 月 17 日《汤森路透药物新闻》)。此药能在家使用,设计目的是取代皮下注射(Torii Pharmaceutical 新闻稿)。

作者:不详 来源:汤姆森路透
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